概述

• 是仅次于阿尔茨海默病的神经变性痴呆，属于路易体病谱系，病程进展更快
• 65岁及以上人群发病率46.85/10万人年、患病率352.26/10万；65岁以下人群发病率0.34/10万人年、患病率2.52/10万，男性发病率高于女性
• 国内农村地区调查显示其占所有痴呆的10%，记忆门诊占比<5%，提示识别与诊断不足
• 核心诊断框架为核心临床特征结合提示性生物学标志物，治疗以对症治疗和多学科综合管理为核心

病理与诊断标准演变

• 病理基础为错误折叠、过表达的α-突触核蛋白聚集形成路易小体，属于突触核蛋白病
• 国际诊断标准迭代
  • 1996年版：以临床症状为核心，需满足2项核心症状并排除其他痴呆病因
  • 2005年版：明确进行性认知功能下降为必要特征，划分很可能、可能的路易体痴呆分层诊断
  • 2017年版：将快速眼动睡眠期行为障碍加入核心特征，引入提示性生物学标志物，实现临床症状与标志物结合诊断
• 国内2015、2021年已发布两版相关共识/指南，2021版补充治疗管理内容，强调前驱期早期干预
• 前驱期为痴呆前阶段，可出现认知障碍及帕金森综合征、睡眠障碍等非认知表现，症状可早于痴呆前15年出现，早期诊断难度大

临床特征

核心认知损害特点

• 注意力、执行功能、视空间能力下降较记忆、命名损害更突出

核心临床特征

• 波动性认知障碍：呈谵妄样，早期出现提示该病可能，询问白天过度嗜睡、凝视等表现比直接询问症状波动更具鉴别意义
• 视幻觉：80%患者反复出现人物、动物类复杂视幻觉，较帕金森病痴呆更频繁严重，可伴通道幻觉、存在感等
• 帕金森综合征：排除继发性因素，85%以上患者可出现，可仅满足运动迟缓、静止性震颤、肌强直其中1项，对抗帕金森病药物反应有限，无法明确时可行DAT-PET辅助诊断
• 快速眼动睡眠期行为障碍：快速眼动睡眠期出现梦境相关肢体活动，可早于其他症状数年至十数年出现，尸检确诊病例发生率76%，存疑时可通过多导睡眠图明确诊断

支持性特征

• 白天过度嗜睡
• 嗅觉减退，出现时间早于阿尔茨海默病
• 对抗精神病药物高度敏感，抗多巴胺能、抗胆碱能药物可不可逆加重帕金森综合征，增加死亡及恶性综合征风险，禁止试验性用药验证该特征
• 自主神经功能障碍，90%患者可出现，包括直立性低血压、尿失禁、便秘等
• 精神行为症状，常见抑郁、焦虑、淡漠，妄想多出现于疾病后期

生物学标志物

• 仅靠生物学标志物无法诊断很可能的路易体痴呆
• DAT-PET提示基底节区DAT摄取减少，鉴别路易体痴呆与阿尔茨海默病灵敏度约78%、特异度约90%，需排除其他运动障碍疾病
• ¹²³I-MIBG SPECT心肌显像提示摄取减少，需排除缺血性心脏病、糖尿病、相关用药等混杂因素
• 多导睡眠图证实快速眼动睡眠期无张力

诊断分层

• 很可能的路易体痴呆：2个及以上核心特征（±提示性生物学标志物），或1个核心特征+1个提示性生物学标志物
• 可能的路易体痴呆：1个核心特征且无提示性生物学标志物，或1个及以上提示性生物学标志物且无核心特征

辅助检查

神经影像学

• MRI：评估脑萎缩与白质完整性，表现为内侧颞叶相对保留、顶枕叶灰质萎缩、顶枕叶白质纤维束损伤，黑质小体-1“燕尾征”消失可作为突触核蛋白病支持证据
• $^{18}$F-FDG PET：可见枕叶低代谢、后扣带回“岛征”，认知症状出现前2~4年即可有楔前叶、枕叶外侧皮质低代谢
• DAT-SPECT/PET：基底节区DAT摄取减少，区分路易体痴呆与阿尔茨海默病灵敏度78%、特异度90%
• Aβ-PET、tau-PET：可识别合并阿尔茨海默病病理，tau-PET提示内侧颞叶和顶叶tau沉积增加可预测疾病进展
• $^{123}$I-MIBG SPECT心肌显像：心肌摄取减少，可辅助鉴别路易体痴呆与阿尔茨海默病，用于早期识别

脑脊液和血液生物学标志物

• 脑脊液：Aβ₄₂、p-tau181表达与阿尔茨海默病相似，α-Syn种子扩增实验诊断灵敏度和特异度均>90%，可鉴别前驱期路易体痴呆
• 血液：血浆p-tau217单独检测区分路易体痴呆与健康对照效能0.796，GFAP和p-tau217同步升高提示合并阿尔茨海默病共病理
• 单一生物学标志物不足以区分路易体痴呆与阿尔茨海默病，需结合多指标与临床特征

多导睡眠图

• 可客观识别快速眼动睡眠期行为障碍，快速眼动睡眠期肌肉失弛缓提示进展为突触核蛋白病风险显著升高

脑电图

• 表现为δ波、θ波相对功率升高，α波、β波相对功率降低，后部慢波活动增强、主导频率降低，异常程度较阿尔茨海默病更显著

其他诊断技术

• 多基因风险评分可用于高危个体筛查及发病时间预测，联合血浆p-tau217、GFAP、NfL、α-Syn与多基因风险评分的模型区分路易体痴呆与健康对照AUC达0.927，轻度患者AUC达0.929

辅助检查推荐意见

• 疑似患者常规行头部MRI或CT，评估脑结构并排除其他器质性病变
• 鉴别困难时可应用$^{18}$F-FDG PET查看枕叶低代谢及后扣带回“岛征”
• 鉴别路易体痴呆与阿尔茨海默病推荐应用DAT-PET/DAT-SPECT查看基底节区DAT摄取情况
• 诊断不确定时可应用$^{123}$I-MIBG SPECT心肌显像辅助
• 疑似快速眼动睡眠期行为障碍患者建议行多导睡眠图监测
• 脑电图可作为辅助评估手段，无特异性
• 脑脊液α-Syn种子扩增实验在早期识别与鉴别中有潜在应用价值
• 血液生物学标志物目前主要用于临床研究或辅助评估

诊断流程与鉴别诊断

诊断流程

• 初诊筛查：关注波动性认知障碍、视幻觉、快速眼动睡眠期行为障碍、帕金森病运动症状，采用MMSE、MoCA、CAF、RBDQ量表评估
• 辅助检查：一线检查为DAT-PET/DAT-SPECT显示DAT摄取减少、$^{123}$I-MIBG SPECT心肌显像摄取减少、多导睡眠图确诊快速眼动睡眠期行为障碍；补充检查为PET/SPECT显示枕叶低代谢/低灌注、结构性MRI排除其他脑部病变；支持性检查为脑电图弥漫性慢波；深入检查为脑脊液α-Syn联合Aβ、p-tau检测
• 排除病因：排除脑血管病、脑肿瘤、原发性精神疾病、药物不良反应、代谢紊乱、感染等可逆性认知障碍因素
• 综合评估：评估用药情况、共病、疾病对生活质量的影响，排除其他运动障碍或精神疾病
• 诊断分级：≥2个核心特征，或1个核心特征+1个提示性生物学标志物阳性，诊断为很可能的路易体痴呆；仅1个核心特征，或≥1个提示性生物学标志物阳性，诊断为可能的路易体痴呆

鉴别诊断

• 与阿尔茨海默病鉴别：阿尔茨海默病以记忆力下降为首发症状，MRI示海马和颞叶明显萎缩，脑脊液Aβ降低、t-tau和p-tau显著升高、α-Syn阴性
• 与帕金森病痴呆鉴别：帕金森病痴呆先出现运动症状，1年后才出现认知障碍；路易体痴呆认知障碍与运动症状同时出现或间隔<1年，波动性认知障碍、视幻觉、快速眼动睡眠期行为障碍更突出
• 与精神疾病鉴别：精神疾病无路易体痴呆特有的自主神经和运动表现，相关影像学检查正常，脑脊液α-Syn阴性，精神症状经抗精神病药物治疗可控，对典型抗精神病药物耐受良好
• 与额颞叶痴呆鉴别：额颞叶痴呆以行为改变、人格和语言障碍首发，MRI示额颞叶明显萎缩，脑脊液神经丝轻链升高，Aβ、t-tau、p-tau和α-Syn无路易体痴呆特异性改变

治疗策略

• 总体原则：暂无病因治疗及治愈药物，核心为早识别早诊断，需神经科、精神科、康复科等多学科团队协作全面管理

药物治疗

改善认知药物

• 多奈哌齐、卡巴拉汀为一线治疗药物，可改善认知、精神及睡眠症状；加兰他敏可在患者不耐受其他胆碱酯酶抑制剂时尝试使用；使用胆碱酯酶抑制剂需滴定剂量或与食物同服，防范恶心、直立性低血压、跌倒等不良反应；美金刚可能改善认知及神经精神症状，研究数据有限
• 无NMPA、FDA获批的路易体痴呆特效治疗药物，日本MHLW批准多奈哌齐用于该疾病治疗，英国NICE推荐多奈哌齐、卡巴拉汀为一线用药
• 多奈哌齐可提高患者注意力、言语流畅性，减少夜间运动和睡眠碎片
• 卡巴拉汀可改善行为症状、注意力、反应性下降、白天过度嗜睡，对淡漠、焦虑、幻觉、妄想改善明显
• 加兰他敏试验证据有限，其他胆碱酯酶抑制剂不耐受时可尝试使用
• 胆碱酯酶抑制剂需采用剂量滴定法或与食物同服，防范恶心、呕吐等胆碱能样不良反应，以及直立性低血压、跌倒、晕厥风险
• 美金刚可能改善认知功能和神经精神症状，研究数据有限
• 推荐多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚作为认知障碍治疗药物
• 推荐多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚作为精神行为症状治疗药物

抗精神病药物

• 仅在其他措施无效、排除其他促成因素后，用于重度难治性行为异常治疗
• 典型抗精神病药物临床禁用，非典型抗精神病药物临床慎用，需从极低剂量开始滴定，维持最短疗程
• 喹硫平耐受性较好，可能出现轻度运动功能恶化，起始剂量12.5~25mg/d
• 氯氮平可有效改善幻觉，运动症状恶化概率更低，需监测血常规防范粒细胞缺乏，不良反应包括镇静、流涎、头晕、直立性低血压
• 奥氮平治疗效果不一致，5或10mg剂量可减轻精神症状且不加重帕金森综合征
• 利培酮、阿立哌唑需警惕锥体外系不良反应，小样本研究显示阿立哌唑可能有效且耐受性良好
• 匹莫范色林治疗路易体痴呆的有效性和安全性尚不明确
• 推荐喹硫平、氯氮平、奥氮平作为精神行为症状治疗药物

抗抑郁焦虑药及镇静催眠药

• 抑郁、焦虑常用SSRIs、SNRIs，部分患者用药后可能影响睡眠，加剧快速眼动睡眠期行为障碍
• 除治疗快速眼动睡眠期行为障碍外，避免长期应用苯二氮䓬类药物，防止加重意识障碍、步态障碍和反常激越
• 避免使用三环类抗抑郁药物
• 快速眼动睡眠期行为障碍可睡前服用小剂量氯硝西泮、褪黑素，逐步加量并监测疗效和不良反应
• 淡漠症状推荐使用胆碱酯酶抑制剂

抗帕金森病药物

• 患者运动障碍对抗帕金森药物反应较差，用药可能增加精神症状风险
• 首选左旋多巴，不建议首选多巴胺受体激动剂，需缓慢加量至最小有效量，在不加重精神症状的前提下改善运动障碍
• 避免使用抗胆碱能药物
• 唑尼沙胺作为左旋多巴辅助药，可改善帕金森样症状，不加重认知或精神症状
• 罗替戈汀透皮贴剂可提供持续药物释放，提升依从性和耐受性，适合老年患者
• 推荐左旋多巴作为运动障碍治疗药物

疾病修饰治疗

• 暂无获批可延缓病程的疾病修饰药物，相关药物均处于研究阶段

中医药治疗

• 治疗原则为辨证施治、标本兼顾
• 肾精不足证：治以补肾填精、益髓安神，常用七福饮加减、左归丸、六味地黄丸
• 阴虚风动证：治以滋养肝肾、息风止颤，常用镇肝熄风汤加减、天麻钩藤饮、知柏地黄丸
• 痰气郁结证：治以理气解郁、化痰醒神，常用逍遥散合顺气导痰汤加减
• 肺气不足证：治以益气固表，常用桂枝加黄芪汤加减、玉屏风散、生脉饮
• 中药可在改善认知、精神行为症状、睡眠障碍方面发挥辅助作用，需监测与西药联用的疗效和安全性

非药物干预

• 音乐疗法：可改善焦虑、躁动情绪
• 运动训练和力量训练：推荐中等强度有氧运动≥150min/周，改善注意力、执行功能，降低跌倒风险；高强度渐进式阻力训练可提高功能独立性、改善认知、提升身体机能，训练负荷为单次最大力量的80%及以上，定期评估调整训练方案
• 神经调控治疗：尚处于探索阶段，无成熟临床应用证据，侵入性操作可能加重症状，非侵入性操作可能诱发癫痫或精神症状
• 推荐非药物干预作为综合管理重要部分，改善患者认知及身体机能，降低跌倒风险

并发症治疗

跌倒

• 需保障居住环境安全，通过运动训练、神经肌肉电刺激等增强平衡功能和肌力

肺炎

• 为主要死亡原因之一，重在预防
• 吞咽障碍患者早期开展吞咽康复，日常予半卧位、软质饮食，必要时使用食物增稠剂；鼻饲营养需个体化评估，审慎权衡必要性
• 长期卧床患者定时变换体位、叩背、胸部物理治疗，预防坠积性肺炎

营养不良

• 增加优质蛋白质、维生素、微量元素、叶酸摄入，采取多维度整合策略干预，定期评估营养状态，早期全程管理
• 推荐重视跌倒、肺炎、营养不良的预防与管理

综合管理与多学科协作

• 需神经科、精神科、康复科、中医科、护理等多学科协作，开展全流程管理
• 未来需完善生物学标志物体系，推进ASN框架构建，实现早期筛查与鉴别诊断
• 加速创新疗法临床转化，探索疾病修饰治疗、神经调控治疗、非药物干预的应用潜力